Stammzelltherapie

Bei der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) kommt es zum progredienten Untergang sowohl des 1. als auch 2. Motoneurons mit dem Leitsymptom der schmerzlosen Muskelschwäche bei intakter Sensibilität. Je nach Verlaufsform kommt es früher oder später zur Beteiligung der bulbären Muskulatur und letztendlich zum Atemstillstand aufgrund einer Lähmung der Atemmuskulatur. Die einzige z.Z. zugelassene medikamentöse Therapie (Riluzol, zugelassen als Rilutek®) verzögert die Progression der Erkrankung, allerdings ist dieses Medikament nur eingeschränkt wirksam. Ein vollständiges Aufhalten der Progression oder eine Heilung ist nicht möglich. Demzufolge ist die Suche nach alternativen Methoden so groß wie vielleicht bei fast keiner anderen neurologischen Erkrankung.
 
Eine in letzter Zeit zunehmend in den Fokus der Öffentlichkeit geratene Überlegung ist die Stammzelltherapie.
 
Wir möchten zu allererst darauf hinweisen, dass aus unserer Sicht aktuell KEINE ausreichenden Daten zur Verfügung stehen, eine Stammzelltherapie bei ALS Patienten zu empfehlen und verweisen hierfür auch auf Stellungnahmen der Deutschen Gesellschaft für Neurologie bzw. des Kompetenznetzwerkes Stammzellen Nordrhein-Westfalens (siehe auch F.A.Z. Sonntagszeitung, 11.10.2010, Nr. 43, Seite 45). Wir möchten im Folgenden versuchen, den aktuellen Wissensstand darzustellen inklusive evtl. denkbarere zukünftiger Therapieansätze. Bei allen handelt es sich aber nach wie vor um grundlagenwissenschaftliche Erkenntnisse.
 
Eine Stammzelltherapie könnte theoretisch zweierlei verschiedene Mechanismen ausnutzen. Zum einen den reinen Zellersatz, d.h. Ersatz verlorengegangener Motoneurone, andererseits wiederum eine neuroprotektive Funktion mittels verschiedener sezernierter Faktoren oder als gezielter Vektor für spezielle neuroprotektive Substanzen. Bezüglich des Zellersatzes gelang es kürzlich, Motoneurone in vitro aus verschiedenen Zellquellen zu generieren, sowohl aus embryonalen Stammzellen (ES-Zellen) als auch fetalem Rückenmarksgewebe (Wichterle, Lieberam et al. 2002; Li, Du et al. 2005). Dabei konnte gezeigt werden, das ausdifferenzierte Motoneurone aus ES-Zellen der Maus funktionelle synaptische Verbindungen zu Muskelfasern bilden (Harper, Krishnan et al. 2004). Nach Transplantation in das Rückenmark bildeten diese Zellen darüber hinaus Ausläufer in Richtung der Vorderwurzeln (Miles, Yohn et al. 2004). Dies stellt eine sehr interessante und wichtige Voraussetzung dar. Allerdings müsste für ein Therapiekonzept für Patienten neben einer Integration in viele verschiedene Rückenmarkspositionen ein axonales Auswachsen von bisher nicht erreichtem Ausmaßes gelingen. Ein Motoneuron des lumbalen Rückenmarks müsste beispielsweise einen Fortsatz von bis zu 1m bilden. Dieser müsste darüber hinaus seinen Weg bis zu dem von ihm innervierten Muskel am Fuß finden, ein Problem, was in der Chirurgie nach Nervenverletzungen heutzutage immer noch ein großes Problem darstellt und nur für einige wenige Nerven pro Patient möglich ist. Darüber hinaus gibt es bisher keine erfolgversprechende Zellersatztherapie des 1. Motoneurons in vivo.
 
Während die Zellersatztherapie bei ALS Patienten so ein noch weit entferntes Ziel darstellt, scheint die Verwendung neuraler Stammzellen zum Schutz sterbender Motoneurone ein realistischeres Ziel für klinische Studien. Dies wird durch Tierversuche gestützt, bei denen z.B. humane ES-Zellen bei Ratten mit Motoneuronläsionen intrathekal, d.h. ins Nervenwasser, appliziert wurden. Diese Zellen wanderten in das Rückenmark und bewirkten eine Verbesserung der Motorik, am ehesten durch neuroprotektive Wirkung (Kerr, Llado et al. 2003). Studien an größeren Fallzahlen sowie Langzeitstudien zur Evaluation möglicher Nebenwirkungen (wie z.B. Tumorbildung) liegen bis heute nicht vor.
Darüber hinaus könnten diese Zellen als Vektoren zur ektopen Produktion von neuroprotektiven Faktoren eingesetzt werden. Klein und Kollegen transplantierten so humane kortikale Stammzellen, die GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) produzierten, in das Lumbalmark von ALS-Ratten. Dabei konnten sie nachweisen, dass diese Zellen in das Rückenmark integrierten, über 11 Monate überlebten und nachweisbar im Rückenmark GDNF freisetzten. Nebenwirkungen seien keine aufgetreten (Klein, Behrstock et al. 2005). Auch hier gibt es allerdings zu wenige Daten, um die Sicherheit dieser Therapieoption realistisch einschätzen zu können.
 
Ein neuer Aspekt in der Pathologie der ALS erscheint in diesem Zusammenhang bedeutsam. Albert Clement und Kollegen konnten zeigen, dass nicht-neuronale Zellen im Rückenmark eine wichtige Rolle im Krankheitsverlauf der ALS spielen. In Mäusen eines transgenen ALS Tier-Modells war die Degeneration der Motoneuronen abhängig von der Wirkung des krankmachenden Gens in nicht-neuronalen Zellen. Wild-Typ (ohne krankmachendes Gen) nicht-neuronale Zellen (z.B. Gliazellen) hingegen konnten die Degeneration verzögern und das Überleben der Motoneurone verlängern (Clement, Nguyen et al. 2003). Dies bedeutet, das für das Überleben bzw. den Untergang von Motoneuronen die Gliazellen ganz entscheidende Bedeutung haben (Boillee, Yamanaka et al. 2006; Di Giorgio, Boulting et al. 2008). Durch Transplantation von neuralen Stammzellen als Ersatz betroffener nicht-neuronaler Zellen könnte dementsprechend die Stammzelltherapie als eine neue interessante neuroprotektive Therapie zur Verfügung stehen. Solche neuroprotektiven Ansätze verfolgen eine Reihe von experimentellen Studien an ALS-Tieren, die die Implantation vor Ausbruch der klinischen Symptome untersuchten. Diese Studien verwendeten peripher applizierte murine Knochenmarkszellen (Corti, Locatelli et al. 2004) oder humane Nabelschnurblutzellen (Ende, Weinstein et al. 2000; Garbuzova-Davis, Willing et al. 2003) und konnten erstaunlich positive Resultate berichten. Es zeigte sich neben einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit der transgenen ALS-Mäuse um 10-20% auch eine verbesserte Motorfunktion. Diese Studien verwenden jedoch eine extrem hohe Zellezahl, die für klinische Studien unrealistisch sind. Wir haben eine systematische Studie zum regenerativen Potential von humanen mesodermalen Stammzellen und Nabelschnurblutstammzellen an ALS-Mäusen durchgeführt (Habisch, Janowski et al. 2006). Wir haben dabei ein standardisiertes Protokoll ähnlich wie in klinischen Studien eingesetzt, indem wir eine Fallzahlberechnung, eine gleiche Gruppenzusammensetzung und die Untersuchung der Kopienzahl der mutierten humanen SOD1 durchgeführt haben, wie es derzeit als Standard vorgeschlagen wird (Ludolph, Bendotti et al.; Ludolph 2006). Wir haben dabei die vier verschiedenen Zellsorten intrathekal in die Cisterna magna transplantiert. Wir fanden nur ein geringes Überleben der transplantierten Zellen und nur wenige intraparenchymale Zellen, im Wesentlichen im Kleinhirn in der Purkinje-Zellschicht. Die Transplantation hatte keinen Einfluss auf das Überleben und die Motoraktivität der Tiere (Habisch, Janowski et al. 2006).
 
In einer klinischen Phase I-Studie wurden sieben ALS Patienten autologe mesenchymale Stammzellen aus dem Knochenmark in das Rückenmark (Höhe Th 7-9) transplantiert. Dabei traten neben vorübergehenden Dysästhesien an den Beinen keine Nebenwirkungen auf (Silani, Cova et al. 2004). Neuroradiologische postinterventionelle Kontrollen waren unauffällig. Allerdings liegen bisher keine Daten bezüglich klinischer Verlaufsuntersuchungen vor und so bleibt die Effizienz der Therapie ungeklärt. In einer weiteren Studie wurden ALS Patienten hämatopoetische Stammzellen intrathekal appliziert. In einer vorläufigen Auswertung zeigte keiner der Patienten Nebenwirkungen der Therapie nach 6-12 Monaten, allerdings konnte auch keine signifikante klinische Besserung nachgewiesen werden (Janson, Ramesh et al. 2001). Ein kürzlicher Bericht über den unsystematischen Einsatz von „olfactory ensheating cells” aus Aborten in der Therapie der ALS (Huang, Chen et al. 2003) kann nicht darüber hinwegtäuschen, dass eine Vielzahl von Fragen beantwortet werden müssen, bevor eine sichere und effektive Anwendung am Menschen sinnvoll erscheint (Cyranoski 2005; Watts 2005; Dobkin, Curt et al. 2006).
 
Letztendlich scheint die endogene Regeneration auch in der ALS eine Rolle zu spielen. In einer erst kürzlich veröffentlichten Arbeit zeigten Chi und Kollegen, dass der Untergang von Motoneuronen die Proliferation, Migration und Neurogenese neuraler Stammzellen im Rückenmark von ALS Mäusen fördert (Chi, Ke et al. 2006). Mit Krankheitsbeginn im Tiermodell kam es zur vermehrten Proliferation von NSZs im Lumbalmark, die letztendlich in Richtung Vorderhorn wanderten. Weitere Studien sind nötig, das Potential dieser endogenen Zellen zu klären sowie ggfs. Faktoren zu identifizieren, mit welchen diese Regeneration möglicherweise verstärkt werden kann. Dies könnte die Therapiekonzepte der ALS wesentlich beeinflussen.
 
Zusammenfassend bleibt zu sagen, dass die Stammzelltherapie viele unterschiedliche Möglichkeiten bietet, diese in neurodegenerative Erkrankungen einzusetzen. Allerdings erlauben die aktuellen Daten nicht, diese als sogenannten individuellen Heilversuch beim Patienten zu testen, und dafür den Patienten bezahlen zu lassen (siehe auch F.A.Z. Sonntagszeitung, 11.10.2010, Nr. 43, Seite 45). Wünschenswert wäre es, solche Therapien in großen multizentrischen Studien an etablierten Studienzentren durchzuführen, um eine objektive Einschätzung solcher Therapieoptionen zu erhalten. Da die ALS allerdings eine seltene Erkrankung darstellt und die Durchführung solcher Studien immense Zeit und v. a. Geld kosten und immer die Gefahr bergen, dass eine Studie zu negativem Ergebnis führt, ist das Interesse von vielen Seiten sehr gering und den Wissenschaftlern dadurch nicht möglich, diese durchzuführen.
 
Literatur:
Boillee, S., K. Yamanaka, et al. (2006). "Onset and progression in inherited ALS determined by motor neurons and microglia." Science 312(5778): 1389-92.
Chi, L., Y. Ke, et al. (2006). "Motor neuron degeneration promotes neural progenitor cell proliferation, migration, and neurogenesis in the spinal cords of amyotrophic lateral sclerosis mice." Stem Cells 24(1): 34-43.
Clement, A. M., M. D. Nguyen, et al. (2003). "Wild-type nonneuronal cells extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice." Science 302(5642): 113-7.
Corti, S., F. Locatelli, et al. (2004). "Wild-type bone marrow cells ameliorate the phenotype of SOD1-G93A ALS mice and contribute to CNS, heart and skeletal muscle tissues." Brain 127(Pt 11): 2518-32.
Cyranoski, D. (2005). "Fetal-cell therapy: paper chase." Nature 437(7060): 810-1.
Di Giorgio, F. P., G. L. Boulting, et al. (2008). "Human embryonic stem cell-derived motor neurons are sensitive to the toxic effect of glial cells carrying an ALS-causing mutation." Cell Stem Cell 3(6): 637-48.
Dobkin, B. H., A. Curt, et al. (2006). "Cellular transplants in China: observational study from the largest human experiment in chronic spinal cord injury." Neurorehabil Neural Repair 20(1): 5-13.
Ende, N., F. Weinstein, et al. (2000). "Human umbilical cord blood effect on sod mice (amyotrophic lateral sclerosis)." Life Sci 67(1): 53-9.
Garbuzova-Davis, S., A. E. Willing, et al. (2003). "Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation." J Hematother Stem Cell Res 12(3): 255-70.
Habisch, H. J., M. Janowski, et al. (2006). "Intrathecal application of neuroectodermally converted stem cells into a mouse model of ALS: Limited intraparenchymal mogrations narrows therapeutic effects." Submitted.
Harper, J. M., C. Krishnan, et al. (2004). "Axonal growth of embryonic stem cell-derived motoneurons in vitro and in motoneuron-injured adult rats." Proc Natl Acad Sci U S A 101(18): 7123-8.
Huang, H., L. Chen, et al. (2003). "Influence of patients' age on functional recovery after transplantation of olfactory ensheathing cells into injured spinal cord injury." Chin Med J (Engl) 116(10): 1488-91.
Janson, C. G., T. M. Ramesh, et al. (2001). "Human intrathecal transplantation of peripheral blood stem cells in amyotrophic lateral sclerosis." J Hematother Stem Cell Res 10(6): 913-5.
Kerr, D. A., J. Llado, et al. (2003). "Human embryonic germ cell derivatives facilitate motor recovery of rats with diffuse motor neuron injury." J Neurosci 23(12): 5131-40.
Klein, S. M., S. Behrstock, et al. (2005). "GDNF delivery using human neural progenitor cells in a rat model of ALS." Hum Gene Ther 16(4): 509-21.
Li, X. J., Z. W. Du, et al. (2005). "Specification of motoneurons from human embryonic stem cells." Nat Biotechnol 23(2): 215-21.
Ludolph, A. C. (2006). "Matrix metalloproteinases - A conceptional alternative for disease-modifying strategies in ALS/MND?" Exp Neurol.
Ludolph, A. C., C. Bendotti, et al. "Guidelines for preclinical animal research in ALS/MND: A consensus meeting." Amyotroph Lateral Scler 11(1-2): 38-45.
Miles, G. B., D. C. Yohn, et al. (2004). "Functional properties of motoneurons derived from mouse embryonic stem cells." J Neurosci 24(36): 7848-58.
Silani, V., L. Cova, et al. (2004). "Stem-cell therapy for amyotrophic lateral sclerosis." Lancet 364(9429): 200-2.
Watts, J. (2005). "Controversy in China." Lancet 365(9454): 109-10.
Wichterle, H., I. Lieberam, et al. (2002). "Directed differentiation of embryonic stem cells into motor neurons." Cell 110(3): 385-97.