Klinik

Die Amyotrophe Lateralsklerose (Abkürzung: ALS) gehört zu den sog. Motoneuronerkrankungen und ist eine degenerative Erkrankung des motorischen Nervensystems, d.h. jenes Nervensystems, welches für die gesamten willkürlichen Bewegungen verantwortlich ist. Sie wird auch Amyotrophische Lateralsklerose oder Myatrophe Lateralsklerose genannt. Im Englischen wird sie häufig als Lou-Gehrig-Syndrom bezeichnet, nach einem Baseballspieler des 20. Jahrhunderts, oder nach dem Erstbeschreiber Jean-Martin Charcot Charcot-Krankheit.
 
Epidemiologie:
Die ALS hat eine Inzidenz von 1,5-2,6/100 000 und eine Prävalenz von 6-8/100 000 Einwohner. Männer sind mit einem Verhältnis 1,5-2:1 häufiger betroffen als Frauen. Die meisten Erkrankungen treten zwischen dem 40. und 70. Lebensjahr auf (mittleres Alter 58 Jahre), wobei früheste Erkrankungen im Alter von 20 Jahren beobachtet wurden. Die Inzidenz steigt mit dem Alter.
Der Verlauf ist dabei rasch progredient. Ca. 10-15% der Patienten überleben 10 Jahre, Einzelfällen von Patienten mit Überleben >40 Jahre wurden beschrieben. Die bulbäre Verlaufsform hat dabei in der Regel eine schlechtere Prognose (mittleres Überleben 2-2,5 Jahre). Allerdings gibt es große interindividuelle Schwankungen, die eine verlässliche Prognose für den jeweiligen Patienten NICHT möglich macht.
 
Phyiologie:
Bei der ALS kommt es zu einer kombinierten Degeneration des 1. und 2. Motoneurons. Die Muskeln, die für die Willkürmotorik verantwortlich sind (sog. quergestreifte Muskulatur), werden von sogenannten Motoneuronen innerviert. Dabei ist jeder Muskel von einem eigenen 2. Motoneuron verorgt (α-Motoneuron), dessen Zellkörper im Rückenmark sitzt und nur der Ausläufer dessen bis in die Peripherie zieht. Dabei sind die längsten Ausläufer jene, die aus dem Rückenmark der Lendenwirbelsäule zu den Muskeln des Fußes ziehen, die eine Länge von >1m aufweisen. Die Zellkörper der 2. Motoneurone sind dabei über die ganze Länge des Rückenmarks verteilt, je nachdem welche Muskeln durch sie innerviert werden. So liegen die Motoneurone für die Armmuskulatur beispielsweise im Bereich des unteren Halsmarkes, die für die Rumpfmuskulatur im Bereich der oberen Brustwirbelsäule und die für die Beinmuskulatur im Bereich der Lumbalmarkes.
Jedes 2. Motoneuron wird von einem 1. Motoneuron innerviert (sog. Betz’sche Pyramidenzellen), deren Sitz der motorische Kortex im Großhirn ist. Von der senden diese wiederum nur ihre Ausläufer in Richtung Rückenmark aus. Dabei ist jedes 1. Motoneuron mit einem speziellen, eigenen 2. Motoneuron verbunden. Für jede Bewegung ist das reibungslose Funktionieren der jeweiligen 1. und 2. Motoneurone unverzichtbar.
 
Pathologie:
Kommt es nun zu einer Degeneration des 2. Motoneurons, merkt der Patient eine schlaffe Lähmung des entsprechenden Muskels. Zusätzlich kann es zu sog. Faszikulationen, Muskelzuckungen, kommen. Im Verlauf kommt es zu deutlich abnehmender Muskelmasse (Atrophien). Eine Degeneration des 1. Motoneurons alleine hat häufig zunächst keine Lähmung im eigentlichen Sinne zur Folge, sondern eine zunehmende Steifigkeit der Muskulatur (sog. Spastik). Die Patienten bemerken dies häufig zuerst beim Treppensteigen oder durch unsicheres Gehen, bis hin zu starken Einschränkungen und Schmerzen bei jeder Bewegung. Zudem werden die Muskeleigenreflexe sehr lebhaft. Bei der ALS handelt es sich um eine kombinierte Degeneration, wobei es große interindividuelle Unterschiede in der Beteiligung des 1. und 2. Motoneurons gibt.
Erkrankung/Verlauf
Klinisch findet sich initial am häufigsten eine distale, einseitige Extremitätenatrophie. Erst im Verlauf kommt es zum Befall weiterer Muskeln und dem Bild einer beidseitigen, später alle Extremitäten betreffenden Lähmung. Ca. 1/3 der Erkrankten haben eine sog. bulbäre Verlaufsform. Dabei handelt es sich um Lähmungen der Schluck- und Sprechmuskulatur, manchmal auch verbunden mit einer Kopfhalteschwäche. Erst im Verlauf treten zunehmende Lähmungen der Arme, Beine und vor allem der Atemmuskulatur hinzu. Ausgespart bleiben bei beiden Erkrankungsformen in der Regel die Augenmuskulatur sowie die Muskulatur des Anus. Warum gerade diese nicht betroffen sind, weiß man bis heute nicht.
 
Das Endstadium der Erkrankung ist durch den Befall der Atemmuskulatur gekennzeichnet. Die Patienten sterben in der Regel an Ateminsuffizienz. Häufig kommt es zusätzlich zu Lungenentzündungen durch verschluckten Speichel oder Speisen (Aspirationspneumonie). Die bulbäre Verlaufsform ist deswegen diejenige mit der schlechteren Prognose, weil hierbei die Atemmuskulatur häufig frühzeitig betroffen ist, ohne dass unbedingt Lähmungen der Extremitäten auftreten müssen.
 
Im Krankheitsverlauf kommt es früher oder später zum Befall aller Willkürmuskulatur, d.h. nicht nur Lähmungen aller Extremitäten sondern auch Sprech- und Schluckstörungen bis hin zur Unfähigkeit der Kommunikation und der Nahrungsaufnahme. Allen Formen gemeinsam ist, dass die Patienten in der Regel bis zum Ende bei vollem Bewusstsein sind. Ca. 20% bilden ein dementielles Syndrom unterschiedlichen Ausmaßes aus.
 
 
Sonderformen
Ist nur oder ganz vorrangig das 1. Motoneuron erkrankt, spricht man von einer primären Lateralsklerose. Die Prognose dieser ist deutlich besser. In manchen Fällen kommt es zu einer Lähmung beider Arme ohne Anzeichen weiterer Lähmungen. Dies wird als sog. „flail arm Syndrom“ bezeichnet. Beiden beschriebenen Formen gemeinsam ist der Übergang in eine ALS in voller Ausprägung im Verlauf. Ist nur das 2. Motoneuron betroffen, spricht man von einer spinalen Muskelatrophie. Diese sind in der Regel erblich und treten in den meisten Fällen bereits im Kindesalter auf.
 
Ursachen
Die Ursache der selektiven Degeneration nur der Motoneurone ist bis heute nicht bekannt. Es gibt zahlreiche Theorien (auf die hier im Einzelnen nicht eingegangen werden soll), die eine Beteiligung der Mitochondrien, des Zytoskeletts, oxidativem Stress, Entzündungsreaktionen oder ein Ungleichgewicht an Nervenbotenstoffe beinhalten. Allen gemeinsam ist, dass für keine Theorie bis heute der eindeutige kausale Zusammenhang aller ALS Erkrankungen hergestellt wurde. Das Hauptproblem in der Forschung bis heute ist, dass man die erkrankten Zellen so schlecht untersuchen kann, da man sie dem Menschen nicht entnehmen kann, ohne diesem schweren Schaden zuzufügen. Neue Techniken, wie die der sog. induzierten pluripotenten Stammzellen, könnten dies in Zukunft evtl. ermöglichen.
Die ALS ist eine sporadisch auftretende Erkrankung. Nur ca. 5-10% der Fälle sind erblich bedingt. Man spricht auch von familiären ALS-Syndromen. Von diesen 5-10% haben wiederum ca. 20% Mutationen im SOD1 Gen (Kupfer-Zink-Superoxid-Dismutase). Lange Zeit war dies das einzig bekannte Gen, was ALS auslöst. Deswegen basierten bis vor kurzem die Tiermodelle, an denen die meisten Medikamente getestet wurden, auf Mutationen im SOD1 Gen. Seit ca. 5 Jahren hat sich vieles getan. Es wurden drei weitere Gene entdeckt, Angiogenin (ANG), TDP-43 (Synonym TARDP) und FUS. ANG ist für ca. 2%, TDP-43 für 1-4%, FUS ca. 5% der familiären ALS Erkrankungen verantwortlich. Interessanterweise weisen auch 1-5% der Patienten ohne familiäre Häufung Mutationen im TDP-43 bzw. FUS Gen auf. Zusammengefasst bleiben dabei die verantwortlichen Gene >50% der familiären ALS Erkrankungen weiterhin unbekannt.
 
Daten aus pathologischen Untersuchungen ergaben dabei kürzlich eine interessante Neuigkeit. Es wurde das Rückenmark von Patienten mit sporadischer ALS verglichen mit denen von Patienten mit Gendefekten in SOD1, FUS und TDP-43. Dabei zeigte sich, dass die pathologischen Veränderungen aller Formen ähnlich waren bis auf diejenigen, die an SOD1 Mutationen litten. Dies könnte bedeuten, dass die bis vor kurzem als einzig zur Verfügung stehenden Tiermodelle der Erkrankung (diejenigen mit SOD1 Mutationen) evtl. nicht den Krankheitsverlauf/-ursache der meisten der ALS Erkrankungen widerspiegeln. Man darf gespannt sein, ob neuere Tiermodelle evtl. besser für die Testung von neuen Medikamenten sein werden.